Использование комплексных соединений лекарственных препаратов с эссенциальными элементами в медицине

Традиционный подход к созданию лекарственных средств (ЛС) заключается в поиске новых классов химических соединений, обладающих определенной биологической активностью, а также структурных аналогов уже известных фармакологических препаратов. Однако в последние годы повысился интерес к наиболее рациональному использованию известных лекарственных веществ, а также к возможности их химической модификации, в том числе к созданию комплексных соединений с эссенциальными микроэлементами (1).

Известно, что в ряде случаев комплексообразование способно не только усилить фармакологическое действие, но и уменьшить токсичность, свести к минимуму нежелательное побочное действие лигандов (2).

Токсичность лигандов можно объяснить способностью некоторых лекарственных веществ образовывать in vivo комплексы и усугублять, тем самым, имеющийся в больном организме дисбаланс микроэлементов (МЭ).

Введение эссенциальных МЭ в виде комплексных соединений с ЛС нередко повышает общую резистентность организма и ускоряет выздоровление (3). Хорошие результаты были получены при использовании в комплексном лечении острых бронхитов ферроплекса, а также препаратов Со (2) и Си (2). Комплексы Fe (3), Ni (2) и Со (2) оказались эффективными при лечении тифопаратифозной инфекции, а комплексное соединение кобальта с метионином и меди с пиридберином - при экспериментальном шигелезе. Применение комплексов Со (2), Си (2) и Fe (3) с ГИНК и её производными позволило снизить токсичность противотуберкулезных средств при сохранении их высокой активности (4). Комплексы Со (3) с некоторыми сульфаниламидами заметно тормозили рост грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, оказывали выраженное терапевтическое действие при отравлении фосфорор- ганическими соединениями, кроме комплекса Со (2) с сульгином. Причём наивысшим терапевтическим эффектом обладает соединение, в котором координация осуществлялась за счет азота аминогруппы бензольного кольца (5).

Комплексообразование N-глюкозидов сульфаниламидов (СА) с Со (2), Си (2), Zn (2) и Fe (3) оказывали существенное влияние на снижение токсических свойств и усиление антимикробной активности лигандов (2).

Особо следует выделить сильное антимикробное действие комплексов Fe (3) с N-глюкозидами СА. Как известно, исход любого инфекционного процесса зависит от двух основных факторов: 1) от способности микроба внедриться и размножиться в организме хозяина, 2) от эффективности иммунной системы последнего. Ионы железа необходимы для реализации обоих факторов. Для получения нужных ионов микробы синтезируют особые соединения, называемые сидерохромами, способные образовывать хелатные соединения (комплексы). Они обеспечивают перенос железа внутрь микроорганизма. Доказательством этой точки зрения служит резкое повышение вирулентности в тех случаях, когда в организме одновременно с патогенными микробами вводят препараты железа. По всей видимости, проникновению в микробную клетку комплексов Fe (3) с N-глюкозидами СА способствуют как углеводные фрагменты, так и способность микробной клетки усваивать Fe (3). Однако, вместе с последним она получает и сульфаниламид, препятствующий её жизнедеятельности, чем и объясняется высокая антимикробная активность комплексов.

Синтезированные нами комплексные соединения Zn (2) и Со (2) с метранидозолом, а также комплексы Zn (2), Со (2), Си (2), Fe (2) и Fe (3) с N — (I- Адаманил)-2-гидрокси-4-оксо-4-(п-толил)-кротонамидом обладали в 2-4 раза большей антимикробной активностью, по сравнению с исходными лигандами (6). Исследования проводились in vitro на различных штаммах бактерий Staphilococcus aureus, Escherichia coli, Bacillus subtilis, in vivo - на моделях стафилококкового перитонита, сальмонеллеза, гнойной раны. Установлено, что комплексообразование метронидозола с Со (2) повышает его фунгицидную активность в 6-8 раз, усиливает противотрихомонадное действие, способствует активации лейкоцитов в отношении резистентных к препарату штаммов Trichonas vaginalis (7).

На основе данного комплекса, на кафедре технологии готовых лекарственных средств и биотехнологии ММА им. И.М. Сеченова разработаны составы и технологии вагинальных лекарственных форм в виде таблеток, суппозиториев и мази. В настоящее время продолжаются исследования химических и биологических свойств полученных соединений, изучаются перспективы их практического применения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Крисс Е.Ф., Волченскова И.И., Григорьева А.С., и др. «Координационные соединения металлов в медицине». // Киев: Наукова думка, 1986. — 216 с.
2. Калетина Н.И. «N-гликозиламины и микроэлементы». // Ереван: Издательство А.Н. Арм. ССР, 1988. — 145 с.
3. Бондаренко В.М., Чубуков В.Ф., Бондаренко В.М. «Микроэлементы и инфекция. // журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии, 1987-№11 — С. 118-126.
4. Содиков Э.С., Казаков К.С., Каримджанова Х.К., Сидорова Л.П. «О механизме нарушения содержания меди и пиридоксина и их взаимодействий между собой при туберкулёзе и его лечении». // Биологическая роль микроэлементов и их применение в сельском хозяйстве и медицине: тез. докл. XIII Всесоюзной конференции. - Иваново-Франковск, 1978. — т. 2. — С. 120.
5. Бубуруз Д.Д., Сасонович Л.М., Шафранский В.Н. и др. «Исследование антидотных свойств диоксиминов Со (П1) с сульфаниламидами и их аналогами» // Известия АН СССР. Серия биологических и химических наук, 1977. — №1 — С. 85-88.
6. Якушева Н.Ю. « Комплексы Zn, Со (II), Си (Н), Fe(U), Fe(UI) с некоторыми антимикробными препаратами» // Автореф. дисс. канд. фарм. наук. — М., 1993.
7. Мурза Я.В. «Разработка составов и технологий вагинальных лекарственных форм метронидазола и его комплексного соединения с кобальта сульфатом» // Автореф. Дисс. канд. фарм. наук. — М., 1994.