Морфологические изменения в миокарде при острых отравлениях клозапином

За последнее десятилетие число отравлений клозапином существенно возросло. В силу своей неочевидности все случаи, подозрительные на отравление клозапином, подвергаются судебно-медицинскому изучению. Диагностика проводится комплексно, с учетом гистологических, клинико-анамнестических, биохимических данных и результатов судебно-химического анализа.

Клозапин (8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазенил)-5Н-дибензо[b,e]-диазепин; азалептин, лепонекс, алемоксан, ипрокс и др.) – это атипичный нейролептик. По химическому строению он представляет собой трициклическое соединение, являющееся также производным 1,4-бензодиазепина [5].

В клинической практике клозапин широко используется с 1972 г. [6]. Согласно данным Т.В. Ермохиной, ежегодно по всему миру лечение этим препаратом проходит около 1 млн человек, что также определяет высокий риск отравления этим препаратом [2]. В отношении его фармакологии и клинического действия опубликовано множество работ за рубежом, и большинство их посвящено лечению шизофрении [7].

Фармакологическое действие клозапина многогранно и включает несколько компонентов (центральное и периферическое холинолитическое, α-адренолитическое, антисеротониновый и антигистаминный эффекты, торможение высвобождения дофамина пресинаптической мембраной), причем мнение различных авторов о том, какой механизм является ведущим, существенно расходятся. Тем не менее, большинство ученых считает наиболее выраженным центральный холинолитический эффект.

Клозапин применяется для лечения различных психических заболеваний: острых и хронических форм шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивного психоза, различных психотических состояний, психомоторного возбуждения, психозов, агрессивности, расстройств сна [7]. Препарат обладает узким терапевтическим индексом: разовая терапевтическая доза препарата – 50–200 мг, высшая суточная доза – 600 мг, смертельная доза – 2 г [5].

Клозапин может вызывать целый ряд неблагоприятных эффектов: нейролептический и холинолитический синдромы, гипертермию, поздние дискинезии, возбуждение, гипои гипертензии, головокружения, рефлекторную и синусовую тахикардию, сонливость, гиперсаливацию или сухость во рту, нарушения аккомодации, недержание мочи и др. Поскольку 5-НТ3-рецепторы (на которые воздействует препарат) присутствуют не только в ЦНС, но и в тромбоцитах, гладкомышечных тканях кровеносных сосудов, ЖКТ, легких и других органах, при их блокаде при применении клозапина повышается риск тромбоэмболии кровеносных сосудов (как правило, тромбоэмболии легочной артерии), гипертонии, мигрени, деполяризации нейронов, различных гастроэнтерологических расстройств, в том числе пареза кишечника [5]. Клозапин вызывает дозозависимое блокирование обратного захвата норадреналина [11] и селективно блокирует ГАМКА-рецепторы, что является одним из механизмов развития сильного антипсихотического эффекта, но повышает риск развития судорожного синдрома, тремора, тошноты, головокружения [8, 12]. Препарат дозозависимым образом блокирует кальциевые каналы, что приводит к реполяризационным нарушениям сердечной деятельности, неспецифическим изменениям зубцов Т и интервала ST, удлинению интервала QТ на ЭКГ и изменению частоты сердечных сокращений, не оказывая значительного прямого кардиотоксического эффекта [9].

Клозапин относится к функциональным ядам. Патологические изменения во внутренних органах при смертельных отравлениях этим веществом носят преимущественно неспецифический характер и проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов. Отмечаются отек мозга, очаговые кровоизлияния в слизистую оболочку желудка, отек легких, очаговые интраальвеолярные кровоизлияния, дистелектазы, дистрофические изменения почек и миокарда [4].

По данным НИИ им. Н.В. Склифосовского, при морфологическом исследовании у всех умерших от отравления клозапином были выявлены довольно однотипные изменения печени, которые характеризовались очаговым или диффузным стеатозом. Жировая дистрофия носила крупнои мелкокапельный характер. Выраженные изменения печени в ряде наблюдений отмечались на фоне неспецифического гепатита и гепатита HCV-этиологии. Среди них часть пациентов длительно употребляла психотропные препараты с терапевтической целью, часть умерших злоупотребляла алкоголем. Однако в половине наблюдений мелкокапельный стеатоз печени не был обусловлен указанными выше причинами, поэтому можно думать о его развитии вследствие однократного употребления токсичных доз психотропных препаратов [3].

При комбинированном отравлении клозапином и этиловым алкоголем, что наиболее часто встречается при криминальных отравлениях, были выявлены неспецифические морфологические изменения в нейронах головного мозга. Выявлялись признаки отека головного мозга и нарушения гемодинамики. Расстройства кровообращения характеризовались выраженным полнокровием капилляров и венул. Кроме полнокровия отмечалась агрегация эритроцитов, формирование стазов и сладжей, выявлялось краевое стояние лейкоцитов. Ткань мозга была отечной, многие периваскулярные пространства расширены за счет содержания в них отечной жидкости, вокруг большинства клеток глии и невроцитов обнаруживались зоны перицеллюлярного отека. Повсеместно присутствовали отечные формы олигодендроцитов и астроцитов. Другим видом повреждений являлись гидропические изменения нейронов. В увеличенных и округленных нейронах вокруг ядер обнаруживались светлые пространства или вакуоли, а в последующем цитоплазма клеток становилась прозрачной, в центре нее располагалось светлое ядро, плавающее в отечной жидкости. Выявлялось сморщивание нейронов [1].

В литературе имеются сведения о так называемом клозапин-ассоциированном эозинофильном миокардите. В 90-х годах прошлого века на это обратили внимание J.E. Meeker и K. Worm при исследовании трупов погибших от острого смертельного отравления клозапином. S.J. Haas с соавт. отмечают, что миокардит иногда развивается у относительно молодых пациентов вскоре после начала лечения клозапином, нередко бывает фатальным [10].

На данном этапе требуются объективные и научно обоснованные критерии судебно-медицинской диагностики смертельных отравлений клозапином (согласно результатам морфологического и судебно-химического исследования). Это обусловливает проведение дальнейших исследований в данной области.

Целью нашего исследования было выявление морфологических изменений в миокарде при острых отравлениях клозапином через 3 и 24 часа после отравления.

Опыты поставлены на беспородных крысах-самцах массой 290–400 г. Клозапин вводился в дозе 150 мг на килограмм массы животного под наркозом (хлоралоза). Через 3 и 24 часа животные выведены из эксперимента декапитацией. Исследованы гистологические срезы сердца 5 крыс, получивших клозапин перорально в дозе 150 мг/кг через 3 часа после отравления. Также исследованы гистологические срезы сердца крыс (5), получавших клозапин и выведенных из опыта через 24 часа после введения препарата. Сравнение проводили с гистологическими срезами сердца крыс (5), не получавших вышеуказанных веществ.

В контрольной группе животных патологических изменений не наблюдалось. Через 3 часа после введения клозапина отмечалась эозинофилия некоторых кардиомиоцитов. Также выявлялись полнокровие сосудов (вен, венул), мелкие перикапиллярные кровоизлияния и отек. Капилляры были неравномерно полнокровны. В части кардиомиоцитов не были обнаружены ядра. При этом фрагментации кардиомиоцитов не отмечалось.

Через 24 часа после отравления в субэпикардиальном и субэндокардиальном отделах сердца наблюдалась эозинофилия кардиомиоцитов. В участках эозинофилии отмечалась фрагментация мышечных волокон. Регистрировалось полнокровие вен и венул. Ядра части кардиомиоцитов гипохромны.

Изменения, выявленные при гистологическом исследовании сердца у животных, получавших клозапин, в совокупности с результатами судебно-химического анализа могут быть использованы для диагностики соответствующих отравлений и для установления их давности.

Список литературы

1. Баширова, А.Р. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем / А.Р. Баширова, Д.В. Сундуков, А.М. Голубев // Мед. экспертиза и право. – 2013. – № 1. – С. 27–28.
2. Ермохина, Т.В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение) : автореф. дис. … канд. фарм. наук: 14.00.20. – М., 2006. – 24 с.
3. Ильяшенко, К.К. Особенности острых отравлений клозапином / К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, М.В. Белова // Токсикол. вестн. – 2009. – № 2. – С. 33–37.
4. Кирюхина, Н.А. Острая интоксикация клозапином – актуальная судебно-медицинская проблема : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. памяти заслуж. деятеля науки РФ, проф. Г.А. Пашиняна / Н.А. Кирюхина, С.В. Шигеев. – М., 2011. – С. 35–40.
5. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : в 2 ч. – 16-е изд., перераб. и доп. – М., 2014. – С. 73–74.
6. Мурхазанов, Р.А. Клинические аспекты отравления клозапином // Актуальные вопросы внутренних болезней. – Казань, 2000. – С. 249–252.
7. Active monitoring of 12760 clozapine recipients in the UK and Ireland. Beyond pharmacovigilance / J. Munro, C. O'Sillivan, С. Andrews et al. // The Brit. J. of Psychiatry. – 1999. – № 175. – P. 576–580.
8. Devinsky, D. Clozapine-related seizures / D. Devinsky, G. Honigfeld, J. Patin // Neurology. – 1991. – № 41. – P. 369–371.
9. Freudenrich, O. Clozapine-induced electroencephalogram changes as a function of clozapine serum levels / O. Freudenrich, R.D. Weiner, J.P. McEvoy // Biol. Psychiatry. – 1997. – № 42. – P. 132–137.
10. Haas, S.J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993– 2003 / S.J. Haas, R. Hill, H. Krum // Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience. – 2007. – № 30 (1). – P. 12–19.
11. Owen, J.A. Clozapine concentrations and clinical response in schizophrenic patients / J.A. Owen, N.J. Delva, J.S. Lawson // Amer. J. Psychiatry. – 1992. – № 149. – P. 1120–1121.
12. Simpson, G.M. Clozapine plasma levels and convulsions / G.M. Simpson, T.A. Cooper // Amer. J. Psychiatry. – 1978. – № 135. – P. 99–100.